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導(dǎo)讀

2021年6月4日線上舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院劉聯(lián)教授團隊發(fā)起的一項前瞻性II期單臂研究：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼以及S-1±奧沙利鉑新輔助或轉(zhuǎn)化治療局部晚期cT4a/bN+胃癌，以壁報展示形式發(fā)布。裕策生物助力劉聯(lián)教授團隊，使用WES、RNA seq、TCR Seq等多組學(xué)平臺探索了免疫+抗血管生成+化療的新輔助治療中獲益人群的分子特征，評估腫瘤病理緩解率與相關(guān)生物標志物之間的關(guān)系，尋找篩選優(yōu)勢獲益人群的生物標志物。

研究背景

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)癌癥病例457萬例，死亡病例300萬例，其中胃癌新發(fā)病例47.8萬例，死亡病例37.4萬例，發(fā)病率和死亡率均排名第三位。中國胃癌五年生存率僅有30%，主要原因為相當部分胃癌患者確診時已為晚期，其中相當數(shù)量的患者屬于局部晚期，即腫瘤分期為cT4a/bN+，處于可手術(shù)和不可手術(shù)的臨界狀態(tài)，通常由手術(shù)醫(yī)生評估后制定治療方案。遺憾的是，對于這部分患者，即使開展手術(shù)，也很難實現(xiàn)根治性(R0)切除，難以為患者帶來長期生存獲益。

胃癌新輔助化療獲益有限：

如何通過優(yōu)化圍手術(shù)期策略來改善患者預(yù)后一直是臨床專家努力的方向。臨床上通常通過術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療，實現(xiàn)腫瘤的降期，從而提高這部分患者的R0切除率，實現(xiàn)長期獲益。目前胃癌圍術(shù)期新輔助化療主要有ECF、FLOT4等方案，比起單純手術(shù)能為患者帶來一定生存獲益，但療效仍然較為有限。

免疫聯(lián)合療法進軍胃癌圍手術(shù)期治療：

隨著代表性的CheckMate-649研究的成功，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在胃癌的應(yīng)用躋身一線。但目前新輔助治療在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫策略仍在探索階段，一些正在開展的圍手術(shù)期新輔助治療研究，如：2020 ASCO公布的卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX作為可切除的局部晚期GC/GEJ的新輔助治療結(jié)果顯示，9%的患者達到病理完全緩解(pCR)，73%的患者實現(xiàn)了腫瘤降期，且耐受性良好；2020 ESMO公布的NCT04341857研究則探索了信迪利單抗+FLOT新輔助治療GC/GEJ的療效，22.2%的患者達到pCR，影像學(xué)檢查顯示ORR達85.7%，DCR為100%；阿帕替尼聯(lián)合SOX方案用于局部進展期胃癌新輔助治療的G329研究結(jié)果顯示，整體病理緩解率(pRR)達89.7%，手術(shù)R0切除率達96.6%。上述研究顯示出了令人鼓舞的結(jié)果，提示我們，免疫聯(lián)合化療、抗血管生成聯(lián)合化療不失為可行的圍手術(shù)期治療方案。

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任劉聯(lián)教授團隊在前期研究的基礎(chǔ)上，制定了免疫+抗血管生成+化療的三聯(lián)方案“卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+S-1±奧沙利鉑”的新輔助治療方案，以期通過同時解除免疫抑制、重塑有利于腫瘤免疫的微環(huán)境、促進腫瘤細胞凋亡增加腫瘤特異性抗原的釋放這三個方面入手，達到1+1+1＞3的協(xié)同增效的作用。

研究設(shè)計

該研究納入的T4a/bN+ 胃癌患者接受至少2個周期的卡瑞利珠單抗(200mg d1)聯(lián)合阿帕替尼(250mg d1-14)以及 S-1 (50mg bid d1-10)±奧沙利鉑(85 mg/m2 d1)的治療，然后進行重新評估是否可以手術(shù)。并對圍手術(shù)期的樣本進行全外顯子組測序（WES）、轉(zhuǎn)錄組測序（RNA seq）、T細胞受體測序(TCR seq)和腫瘤浸潤免疫細胞的多平臺多維度的綜合分析。研究主要目的為了評估卡瑞利珠單抗與阿帕替尼±S1±奧沙利鉑聯(lián)合治療新輔助可切除的局部晚期胃癌的病理緩解率（pCR）及無疾病復(fù)發(fā)生存期(RFS)，以及評估腫瘤病理緩解率與相關(guān)生物標志物之間的關(guān)系。

研究方法示意圖

研究結(jié)果

入組25位患者中位年齡63歲(48 ~ 70歲)，其中男性患者19例；cT4aN2-3 患者11例，cT4bN2-3患者 14例。

三聯(lián)療法新輔助療效理想：

在24例可評估的患者中，治療的影像學(xué)反應(yīng)率(RR)達33.3%(8/24)，腫瘤降期率達79.2%(19/24)。在18例R0切除患者中，3例患者病理完全緩解(pCR)，2例患者主要病理緩解(MPR，腫瘤殘余活細胞≤10%)，3例患者病理部分緩解(殘留癌細胞11%-49%)，病理緩解率為44.4%，病理顯著緩解率(pCR和MPR)為27.8%。術(shù)后中位隨訪12.5個月，在17例R0切除的患者中，術(shù)后無復(fù)發(fā)率76.5%（13/17）。未觀察到3級以及以上不良事件。

該研究結(jié)果療效理想，安全性良好

結(jié)果顯示，采用PD-1單抗、VEGFR-2小分子TKI和化療三種策略的聯(lián)合進行術(shù)前治療局部晚期胃癌(包括T4a和部分T4b患者)無論從R0切除率、完全病理緩解率(pCR)、影像學(xué)緩解率(ORR)均取得了相對滿意的療效。同時，該方案也表現(xiàn)出較好的安全性。

這一聯(lián)合治療方案為局晚期胃癌的新輔助/轉(zhuǎn)化治療提供了新的思路和治療策略，可幫助患者從很難手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)镽0切除，部分患者從無法手術(shù)轉(zhuǎn)化為可根治手術(shù)，最終轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益，為未來的局部晚期胃癌患者臨床治療提供了很好的治療選擇。

療效相關(guān)生物標志物的探索：

為探索腫瘤病理緩解與相關(guān)生物標志物之間的關(guān)系，該研究納入了分子標志物研究，以期發(fā)現(xiàn)療效預(yù)測或病情監(jiān)測的biomarker。劉教授團隊聯(lián)合深圳裕策生物，應(yīng)用全外顯子組測序(WES)、轉(zhuǎn)錄組測序(RNA seq)、T細胞受體測序(TCR seq)和腫瘤浸潤免疫細胞分析等多平臺對圍手術(shù)期的胃鏡活檢和手術(shù)切除的標本進行了多維度的綜合分析。

結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療達到pCR和MPR的患者治療前的標本中具有更高的免疫治療優(yōu)勢標志物表達，如MSI-H、TMB-H、TNB-H和DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)基因突變(BRCA2、PRKDC、ATM、POLD1、 POLE等)以及新的驅(qū)動突變(SSPO、TRPS1和DOCK2)和拷貝數(shù)變異(DUSP15缺失、FDFT1增加) 

新輔助治療前患者的基線分子特征，達pCR/MPR的患者的具有更高的免疫治療優(yōu)勢標志物表達(MSI-H、TMB-H、TNB-H及富集有DDR通路突變)

這部分達pCR/MPR患者經(jīng)新輔助治療后的手術(shù)切除標本中，TMB/TNB等上述分子標志物表達水平大幅下降(圖3A)；TCR seq分析顯示達pCR/MPR患者的腫瘤浸潤T淋巴細胞的不同TCR克隆的豐度也發(fā)生了相應(yīng)改變(圖3B)。表明免疫治療優(yōu)勢人群更能從卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+S-1±奧沙利鉑新輔助/轉(zhuǎn)化治療中獲益。

A.術(shù)后切除樣本評估達pCR/MPR的患者中，其TMB和TNB水平較基線狀態(tài)顯著降低，而未達pCR/MPR的患者的TMB和TNB水平相對穩(wěn)定；B. 達pCR/MPR患者中各種TCR克隆的頻率較基線狀態(tài)均發(fā)生了明顯的改變；而未達pCR/MPR患者中各種TCR克隆的頻率較基線狀態(tài)基本沒有發(fā)生改變。

對圍手術(shù)期的胃鏡活檢和手術(shù)切除的標本的腫瘤浸潤免疫細胞比較分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)新輔助治療后達pCR/MPR患者基線時的間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cells)浸潤水平較高，且顯著高于未達pCR/MPR患者；并觀察到術(shù)后切除標本中pCR/MPR患者基的間充質(zhì)干細胞水平顯著降低；而未達pCR/MPR患者基的充質(zhì)干細胞水平顯著升高。表明基線時腫瘤免疫微環(huán)境中的間充質(zhì)干細胞浸潤水平低的人群可能無法從卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+S-1±奧沙利鉑新輔助/轉(zhuǎn)化治療中獲益。

新輔助治療前后，腫瘤微環(huán)境中相關(guān)免疫細胞浸潤水平狀態(tài)及動態(tài)變化

多組學(xué)多維度的綜合分析結(jié)果提示MSI、TMB、TNB、間充質(zhì)干細胞浸潤水平這些指標可以用來篩選出新輔助聯(lián)合治療的優(yōu)勢獲益人群，使得局部晚期胃癌術(shù)前治療更加精準有效。

胃癌免疫治療，未來已來

基于CheckMate-649的研究，F(xiàn)DA 于2021年4月批準納武利尤單抗聯(lián)合+化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性GC/GEJ；基于KEYNOTE-811研究的中期分析結(jié)果，2021年5月FDA加速批準帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療一線治療HER2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GC/GEJ。2021年版CSCO胃癌診療指南與國際同步推薦了胃癌一線免疫治療方案，胃癌免疫治療已全面邁入一線治療時代。相關(guān)研究不斷前移，并向術(shù)后輔助治療和新輔助治療快速挺近。

2021年版CSCO胃癌診療指南推薦的免疫及其聯(lián)合治療方案

CheckMate-649研究證實了免疫聯(lián)合化療在PD-L1 CPS≥5人群中具有PFS和OS的雙獲益；KEYNOTE-062研究的亞組分析提示CPS≥10、MSI-H和TMB-H可能是免疫治療單藥治療有效的生物標志物。胃癌的TCGA和ACRG等分子分型的研究顯示胃癌是異質(zhì)性很高的腫瘤，僅依靠傳統(tǒng)的PD-L1狀態(tài)可能無法準確地篩選從免疫治療獲益的患者人群，無法精準地預(yù)測治療效果。目前，包括：腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)、EB病毒感染、TMB、TNB、MSI、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)、ctDNA動態(tài)變化、DDR通路基因(POLE/POLD1、MUC16)等生物標志物研究也在積極開展中，如何探索新型生物標志物、組合多種生物標志物助力免疫單藥以及聯(lián)合治療有效人群的篩選，實現(xiàn)精準的個體化治療已成為臨床實踐中亟待解決的問題。

裕策生物開發(fā)的YuceOne^? Plus系列產(chǎn)品，可全面覆蓋胃癌免疫治療相關(guān)的生物標志物，其中基于獨有的TruNeo^TM 新生抗原預(yù)測算法，在TNB指標的評估上居于國際領(lǐng)先水平，在臨床實踐中能夠更加準確地篩選出免疫治療優(yōu)勢獲益的人群。

此外，在腫瘤免疫微環(huán)境的預(yù)測生物標志物探索層面上，裕策的RNA GEP、mIHC、DSP平臺已經(jīng)在一些臨床研究和臨床試驗中得到了驗證，為新的預(yù)測性生物標志物的開發(fā)積累了大量數(shù)據(jù)。

小結(jié)

免疫治療突破了胃癌化療和靶向治療生存期有限的瓶頸，已從晚期患者的后線治療逐漸發(fā)展到一線及圍手術(shù)期的治療。隨著研究數(shù)據(jù)的積累，進展期胃癌的新輔助治療展現(xiàn)出了良好的治療前景，未來對于化療、靶向治療、免疫治療之間的不同組合還有更多相關(guān)臨床研究需要開展，最終提升臨床治療效果。如何更為精準地篩選出優(yōu)勢獲益人群，預(yù)測性生物標志物的發(fā)現(xiàn)及遵循有效的預(yù)測性生物標志物的方案選擇是關(guān)鍵。