2021年5月28日，FDA批準sotorasib（Lumakras，AMG 510），用于治療既往接受過至少一次全身系統性治療的攜帶KRAS G12C突變的局晚期或轉移性NSCLC患者。這是FDA批準的首個針對KRAS突變的靶向藥物，打破了近40年KRAS不可成藥靶點的困境，具有里程碑式的意義。目前，AMG 510已在中國獲批臨床，并已被國家藥監局（NMPA）納入突破性治療藥物名單。
本次獲批是基于一項II期臨床試驗CodeBreaK100, 該研究納入124名既往接受至少一種全身系統治療后疾病進展并且攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者。研究結果表明，ORR（客觀緩解率）為36%，中位緩解持續時間可達10個月，超過一半（58%）的患者獲得超過6個月的持續緩解。
KRAS基因的在NSCLC中的臨床意義
● KRAS基因屬RAS基因家族的一員（RAS基因家族包括KRAS、NRAS、HRAS）。RAS基因發生突變時，則導致癌變的發生。RAS基因是EGFR信號傳導通路中下游的關鍵調節因子，發生突變后導致自身處于活化狀態，因而不受EGFR上游信號的影響。
● KRAS是NSCLC中常見的致癌突變， 在中國人群發生率約為9.8%，其中，29.5%為KRAS G12C突變，僅次于EGFR突變。此外，KRAS突變的患者預后較差，KRAS突變患者的OS顯著短于野生型患者(15.1 m vs 26.7m,HR KRAS=1.50,P=0.002)；KRAS G12C位點突變的患者的OS也顯著短于野生型患者(18.3m vs 26.7m, HR G12C = 1.66, P =0.007)。
● KRAS 基因突變與非小細胞肺癌對吉非替尼、厄羅替尼等EGFR-TKI靶向治療藥物的原發性耐藥有關，也是肺癌患者生存的預后指標之一。2021年版NCCN臨床指南中明確指出：KRAS基因突變是EGFR-TKI療效的預測指標，腫瘤患者在接受EGFR靶向藥物治療前必須進行KRAS基因突變檢測。2020年版 NSCLC CSCO指南同樣推薦對于KRAS突變可通過單基因檢測技術或二代測序技術（NGS）在腫瘤組織中進行，若組織標本不可及，可考慮利用 cf/ctDNA 進行檢測。（2B 類證據）。
《2020版非小細胞肺癌診療指南》
● 目前基于KRAS靶點也在國內開展了多項臨床試驗
來源：藥智網
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● 參考文獻
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug
2.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc
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