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肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。盡管近年來肺癌靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)展迅速，但總體療效仍不能令人滿意。特別是對于晚期多線治療失敗的的肺癌患者來說，治療選擇有限且預(yù)后較差。因此，迫切需要尋找有效低毒的新方法。新生抗原，是腫瘤特異性抗原，因其腫瘤特異性和免疫原性而被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的終極靶點(diǎn)?；谛律乖臉渫粻罴?xì)胞（DC）疫苗在治療某些惡性腫瘤方面已顯示出令人興奮的療效。

由華西醫(yī)院、上海十院、裕策生物合作發(fā)起的一項單臂隊列研究（CHICCTR-ONC-16009100，NCT02956551），初步證實基于個體化新生抗原肽 DC 疫苗（下稱為 Neo-DCVac）在晚期復(fù)發(fā)肺癌患者的安全性和有效性，相關(guān)研究成果發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy。裕策生物在本項研究中提供基于TruNeo? 算法的新生抗原預(yù)測工作。

Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=13)

研究設(shè)計

本項研究共納入從2017年11月到2019年9月華西醫(yī)院和同濟(jì)大學(xué)第十人民醫(yī)院招募的18例復(fù)發(fā)的晚期肺癌患者。除 3 號病人活檢失敗外，對余下的17 例患者的腫瘤和血液標(biāo)本進(jìn)行高通量測序。每位患者分別進(jìn)行全外顯子測序和RNA測序，以及TruNeo? 新生抗原分析，用于篩選候選新生抗原。此外，由于新表位數(shù)量不足（患者5和11）、HLA LOH（患者13）和死亡（患者9和10）等原因，5名患者被排除在外。對余下的12例患者，每位患者選取12-30個基于肽的新生抗原進(jìn)行免疫，共接種疫苗85次，中位數(shù)為5劑/人（范圍：3~14劑/人）。

圖1 研究設(shè)計

研究結(jié)果

1制造新型 DCVac 的可行性

根據(jù)預(yù)測算法合成多肽—通過白細(xì)胞分離法收集外周血單核細(xì)胞（PBMC）--人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和人白細(xì)胞介素-4 （IL-4）誘導(dǎo)分化成樹突狀細(xì)胞--DCs 脈沖--制備新 DCVac。從可行性上看，制備新 DCVac 在所有患者中都是可行的。

研究者對 12 例患者進(jìn)行了 17 次白細(xì)胞分離，獲得的 PBMC 中位數(shù)為 2.55× 109（范圍為 4.14×109~1.50×109），DCs 生成的中位數(shù)為 1.80×108（范圍:0.70×108 -4.33×108），總共產(chǎn)生 85 劑 Neo-DCVac，每位患者 5 劑。這些 Neo-DCVac 產(chǎn)品中位活細(xì)胞百分比為81%（范圍 71 - 94%），每劑疫苗活細(xì)胞中位數(shù)為 1.60×107（范圍:0.65×107 - 2.4×107）。成熟樹突狀細(xì)胞 IL-12p70 的分泌量明顯增多。并且這些 DC 疫苗產(chǎn)品未檢出支原體，細(xì)菌或真菌，未含有內(nèi)毒素。從活檢到首次接種疫苗的中位時間是 2.8 個月（范圍：2.1-3.5 個月）。

2Neo-DCVac 用藥安全性

患者在注射Neo-DCVAC前1天給予環(huán)磷酰胺250 mg/m2預(yù)處理。制備的Neo-DCVAC于第0天雙側(cè)腋窩和腹股溝皮下接種。GM-CSF劑量為0.075 mg，連續(xù)5天（第1~5天）。對至少接受一劑 Neo-DCVac 的 12 名患者的安全性和耐受性進(jìn)行了評估， Neo-DCVac 治療效果良好。所有患者僅出現(xiàn) 1 級反應(yīng)或 1 級中性粒細(xì)胞減少，或少許部位出現(xiàn) 2 級瘙癢等，5 名患者繼續(xù)使用 ICIs 治療期間，也并未增加不良事件相關(guān)風(fēng)險，沒有導(dǎo)致治療延后或停止（圖2）。

圖2 所有患者治療相關(guān)的不良反應(yīng)

3Neo-DCVac 治療的總體療效

每個接種周期包括第 1，2，4，6，8 周 5 個重復(fù)，在每個接種周期結(jié)束時， 進(jìn)行徹底的 X 檢查，并根據(jù)實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評估療效。如果腫瘤得到控制，患者繼續(xù)接受疫苗治療，除此之外，患者更換到其他療法。最終，12 例患者中，6 例（50%）靶病灶縮小，9 例（75%）疾病得到控制，3 例（25%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期為5.5個月，中位總生存期為7.9個月。

圖2 12名接受Neo-DCVAC治療的患者的治療時間線及生存分析

4Neo-DCVac 與 ICIs 的協(xié)同作用

研究者共招募了 4 名接受 ICIs 的患者，他們表現(xiàn)出原發(fā)性無應(yīng)答或復(fù)發(fā)。Neo-DCVac 與 ICIs 協(xié)同治療后，所有病人實現(xiàn)疾病控制（2PRs 和 2SDs）和腫瘤大小減少最多可達(dá)80%。其中一名接受 PD-1 抑制劑和 Neo-DCVac 聯(lián)合治療的經(jīng)驗值得注意，雖然治療后 PBMC 對 3 種新抗原肽反應(yīng)較強(qiáng)，但患者的左上肺腫瘤增加， 免疫后肝部轉(zhuǎn)移減少。有趣的是，當(dāng)聯(lián)合使用 nivolumab 后，腫瘤縮小?？傮w來說，疫苗和ICIs的聯(lián)合療法呈現(xiàn)出延長患者生存的趨勢。

圖3 Neo-DCVac或Neo-DCVac聯(lián)合ICIs治療患者的PFS和OS

總結(jié)

這個研究證明了對于復(fù)發(fā)性晚期腫瘤患者，Neo-DCVac 是安全且可耐受的。所有與治療相關(guān)的不良反應(yīng)均為1-2級，沒有因毒性作用而延遲給藥。盡管所有入組患者都未達(dá)到 CR，但初步顯示，接受個性化 Neo-DCVac 治療的晚期肺癌患者的疾病控制率可達(dá) 75%?？偠灾狙芯繛樾驴乖呙缰委熖峁┝诵碌淖C據(jù)，為肺癌的治療提供了新的治療機(jī)會。

關(guān)于裕策生物

裕策生物是國內(nèi)最早開展新生抗原檢測的公司。自成立以來，裕策生物團(tuán)隊對新生抗原檢測技術(shù)不斷深耕，并于2017年成為首家加入國際腫瘤新生抗原篩查聯(lián)盟（Tumor Neoantigen SeLection Alliance，TESLA）的中國公司。裕策生物自主開發(fā)的TruNeo? 智能機(jī)器學(xué)習(xí)算法經(jīng)TESLA和天梯計劃多年積累, 包含生物學(xué)推演+機(jī)器學(xué)習(xí)+實驗驗證，擁有經(jīng)過實驗驗證的新生抗原陰陽性數(shù)據(jù)庫、共有新生抗原數(shù)庫，能夠提高準(zhǔn)確預(yù)測的肽段數(shù)量。同時，裕策生物圍繞新生抗原檢測及驗證技術(shù)布局了一系列專利，包括“基于二代測序的新生抗原預(yù)測方法、裝置和存儲介質(zhì)”、“一種新生抗原免疫原性的測試方法”、“同時檢測新生抗原免疫原性和新生抗原特異性TCR的方法”等。