精彩回顧｜2020 CSCO “裕”見未來：腫瘤大panel IVD注冊的發展前景和臨床路徑探討
2020-09-24
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TMB（Tumor Mutation Burden，腫瘤突變負荷），在成為腫瘤免疫治療biomarker的道路上跌宕起伏，終于在2020年6月16日獲得美國FDA批準用于PD-1抗體藥物的伴隨診斷，取得了里程碑式勝利。
在創新藥與精準醫療產業緊跟國際前沿發展的背景下，TMB在國內的發展也并未落后。雖然TMB在國內暫未獲批，但在國內臨床專家的領導下，國內的精準醫療企業、創新藥企業共同努力，一直致力于TMB的探索研究，推動了檢測TMB的腫瘤大panel應用發展。同時，NMPA（國家藥品監督管理局）也不斷改革創新，推動TMB和大panel在臨床的合規化發展，并于2020年1月22日批準了國內首個腫瘤大Panel創新醫療器械，在2020年6月3日發布了《關于征集伴隨診斷試劑生產企業信息的通知》。
古有“十年磨一劍，霜刃未曾試”，今有“TMB六年磨一劍，大panel今朝試鋒芒”。裕策生物特邀國內外知名臨床專家、監管機構代表、創新藥專家共同討論如何加速國內TMB的伴隨診斷審批、推動國內腫瘤大panel的臨床注冊合規。
2020年9月24日，2020CSCO學術年會｜“裕”見未來 · 裕策生物系列衛星會順利舉行，以下為大panel注冊專場會議的精彩回顧。
中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授致辭
中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授、中國食品藥品檢定研究院曲守方研究員、裕策生物創始人兼CEO高志博博士分別分享了TMB伴隨診斷、腫瘤大panel檢測等方面相關研究的最近進展和發展方向；中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授、解放軍總醫院胡毅教授擔任本次會議主席、解放軍總醫院胡毅教授擔任本次會議主持人，河北醫科大學第四醫院單保恩教授擔任本次會議特邀嘉賓。石遠凱教授指出，腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden）作為一個受到廣泛關注的腫瘤檢測標志物，雖在國內暫未獲批，但國內臨床專家、精準醫療企業、創新藥企都一直致力于TMB的探索研究，并且推動了檢測TMB的腫瘤panel應用，同時NMPA也在不斷探索新的藥物和伴隨診斷相關臨床研究及法律法規的建設和發展。本次專題會議各方共同探討腫瘤大panel IVD注冊的發展前景&臨床路徑，期望助推我國TMB伴隨診斷領域的健康發展，推動國內TMB腫瘤伴隨診斷的臨床注冊和臨床研究。
解放軍總醫院胡毅教授主持
“觀往知來、高屋建瓴——TMB伴隨診斷應用于臨床的機遇和挑戰”
中國醫學科學院腫瘤醫院 石遠凱教授
腫瘤突變負荷（TMB）是腫瘤一個特有的特性，越來越多的證據表明TMB與腫瘤新生抗原負荷有關，TMB是一個預測biomarker，與腫瘤免疫治療的臨床療效之間存在著明確的相關性。最早的發現是在2014年伊匹單抗治療黑色素瘤的臨床研究中，TMB高的病人相比起TMB低的病人有更明顯的獲益。2019年，美國NCCN指南把TMB和病人接受免疫治療（nivolumab/Ipilimumab）之間的療效關系寫入了2019年NCCN非小細胞肺癌臨床指南中。但在這之后，TMB遭遇了一些新的挑戰，帕博利珠單抗進行的晚期非小細胞肺癌（Keynote189）研究結果顯示，無論在OS、PFS還是ORR方面，沒有看到TMB給病人帶來更多的獲益，所以TMB在腫瘤的免疫治療預測方面的價值受到了很大的挑戰，認為其不能作為一個預測標志物。在這之后Keynote-158，用TMB預測帕博利珠單抗后線治療實體瘤療效，包括小細胞肺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、肛門癌、陰道癌、神經內分泌瘤、唾液腺癌、甲狀腺癌、間皮瘤以及膽道癌共10個癌種，TMB高的病人療效明顯好于TMB低的病人，TMB再一次受到了高度的重視。中國的免疫治療從2018年開始，O藥獲得了晚期非小細胞肺癌二線治療的適應癥（Checkmate-078研究）。2019年10月15日，中國食品藥品檢定研究院發布了關于TMB 注冊檢驗用體外診斷試劑國家標準品和參考品說明書公示的通知，為TMB 的研究發展奠定了重要的基礎，TMB寫進了2020年CSCO的非小細胞肺癌的臨床指南。裕策生物設立了“中國抗癌·天梯計劃”，這也是國內首個專為腫瘤免疫治療發起的真實世界研究。TMB檢測體外診斷的轉化之路越來越清晰，首先要有技術研究、注冊檢驗、臨床試驗，根據臨床試驗的結果進行注冊申報，然后進行評審、材料發補，在經過專家和主管部門審評之后，達到作為伴隨診斷的標準才獲準伴隨診斷的注冊證。TMB在檢測過程中受到了一些因素的影響，包括檢測樣本生物學特征，檢測前標本的建立、測序的技術路線、生信分析、預期用途等，每個環節都非常重要，需要有標準化操作流程，才能保證結果的準確性，未來對臨床應用具有指導作用。腫瘤免疫治療是一個體內宿主免疫系統和免疫檢查點抑制劑之間復雜作用的過程。越來越多的研究結果顯示，應用現有、有效的生物標志物進行綜合地判斷和分析，對我們合理地篩選出有效的患者是更具有價值的研究方向。大panel的檢測有助于免疫綜合評估，同時大panel的檢測為TMB檢測提供了更多的可能，檢測得越多，越能看到腫瘤突變負荷的全貌，期待在未來的探索中進行標準的檢測、臨床的驗證和科學的監管。“檢測規范、標準先行——腫瘤大panel檢測的標準化及研究進展”
中國食品藥品檢定研究院 曲守方研究員
在腫瘤的發生發展過程中，免疫系統參與全程，包括免疫功能的激活、免疫浸潤和免疫功能的抑制，在此過程中，有敏感的標志物：PD-L1 、MSI、TMB，還有耐藥的標志物：HLA-1雜合、缺失等。TMB與腫瘤新生抗原相關，會影響到免疫治療的效果。TMB的研究過程非常曲折，在2019年認為聯合化療與TMB沒有關系，2019年ESMO認為TMB-High對免疫單藥治療是獲益的，2019年FDA批準了TMB作為伴隨診斷，2020年FDA批準了TMB做為泛癌種治療的伴隨診斷。中檢院也開展了相關研究，2019年發布了TMB國家參考品，表明panel可以有效進行TMB計算。基于二代測序的腫瘤大panel檢查產品預期用途可以包括靶向用藥的熱點突變（伴隨診斷方面）、微衛星不穩定（MSI）、TMB療效預測等。
在TMB檢測過程中，受到很多因素的影響：生物學方面包括樣本的類型、腫瘤的類型等；分析前包括樣本的固定方法等；測序方面包括DNA捕獲區域、panel大小、富集方法等；生信分析包括突變類型、胚系突變的過濾等；閾值設定主要包括樣本的類型、腫瘤類型、使用方法等。TMB檢測標準化面臨一定的困境。產品設計方面：TMB cut-off值的選擇、設立及驗證、TMB聯合其他指標、血漿樣本計算TMB的可行性和挑戰、產品的預期用途——單藥/聯合用藥/療效預測；標準化方面：不同癌種的閾值的標準化、不同算法的標準化、性能指標驗證方法的可操作性。bTMB也可以有效預測免疫治療療效，但存在標準不統一，評估數據較少的現狀。bTMB的評價也是我們未來的研究方向，我們希望和企業合作開展相關方面的研究，建立相關標準，共同推進大panel檢測的發展。“技術超越、國產引領——腫瘤大panel檢測的自主國產路徑探索”
裕策生物創始人兼CEO 高志博博士
近年來，國內生物醫藥領域蓬勃發展，有很多代表性案例，如凱美納的上市，信達生物的PD-1抗體藥物在淋巴瘤上獲批，這些都是在石遠凱教授的主持下完成的臨床試驗，使得這些藥物能夠在國內順利獲批，讓中國的腫瘤患者能夠以更親民的價格接受到高品質的藥物，所以國內生物醫藥領域的創新給國內的腫瘤患者帶來很大的獲益。回到腫瘤大panel檢測TMB的核心技術，首先裕策生物的YuceOne? plus從2017年定位為腫瘤免疫治療伴隨診斷產品以來，是國際上首個專為腫瘤免疫診斷而設計的大panel，它覆蓋了2.31Mb、1267基因，這個芯片的設計獲得了國家的發明專利；第二，裕策生物與華大智造達成了戰略合作。華大智造在測序儀諸多環節上都實現了自主知識產權，并且為適應國內檢測服務需求開發了多種測序平臺，包括MGISEQ-200、MGISEQ-2000、DNBSEQ-T7等，同時這些平臺是國內最早獲得NMPA認證的測序平臺。裕策生物和華大智造進行長期的合作探索，芯片的捕獲、算法和測序平臺有效地結合；第三，裕策生物開發了自己的芯片，同時開發了相應的TMB的檢測算法，在眾多的樣本里去評價，和WES的檢測結果高度一致（R2=0.957）,同時也獲得了TMB檢測的發明專利。除此之外，裕策生物積極配合中檢院的要求，作為協作單位參與國家標準品的發布，為行業建立TMB國家標準、推動TMB注冊報證作出貢獻。TMB在臨床指導意義上和適應證有很大的相關性，到底選擇哪一個適應證，前期的探索非常重要。2017年，裕策生物和詹啟敏院士發起針對腫瘤免疫真實世界研究的“中國抗癌·天梯計劃“，探索在不同癌種、適應證包括TMB在內的腫瘤基因組和腫瘤微環境等諸多指標在臨床上的檢測價值，為下一步注冊臨床打下堅實基礎。裕策生物希望能夠和國內的同道一起探索TMB的大panel注冊報證，讓臨床更早地使用有證的大panel試劑盒。山東第一醫科大學附屬第一醫院王俊教授、楊宏鈞博士、信達生物副總裁周輝博士就“國內腫瘤大panel注冊的biomarker選擇”、“國內腫瘤大panel注冊的臨床路徑選擇”、“國內TMB申報伴隨診斷的困難和挑戰”等議題進行了熱烈探討。中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授指出，腫瘤的免疫治療取得了革命性的進步，在腫瘤的治療領域，它和傳統的細胞毒類藥物、靶向治療藥物不同，前面兩種藥物都是針對腫瘤細胞，而免疫治療藥物是通過調動、激活人體的免疫功能來殺傷腫瘤細胞，為人類攻克腫瘤提供了新的途徑。今天我們通過學術研討的形式來探討了腫瘤免疫治療與預測生物標志物的研究進展，特別是關于TMB的研究進展，對我們未來如何在腫瘤的伴隨診斷，在TMB的檢測方面提供了新的思路，是非常有意義的探索性工作。預祝裕策生物在未來的道路上能夠踏踏實實地工作、探索，不斷積累經驗和臨床研究的數據，為腫瘤治療，特別是免疫治療和精準治療提供更多的能夠指導臨床應用的產品，為推動這個領域的發展去貢獻自己的力量！
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