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近日，在2017中國精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)領(lǐng)袖峰會(huì)暨第七屆Bio4P中國醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大會(huì)的腫瘤免疫治療新時(shí)代下的精準(zhǔn)診斷論壇上，裕策生物CEO高志博博士圍繞腫瘤精準(zhǔn)免疫治療與基因檢測(cè)作了精彩報(bào)告。

以下為裕策生物CEO高志博博士演講整理：

免疫治療是現(xiàn)階段最火的腫瘤治療方式，目前免疫治療在用藥方面的挑戰(zhàn)，首先是臨床有效率比較低，不同癌種響應(yīng)率差異非常大；

其次在治療過程中會(huì)出現(xiàn)免疫耐藥的問題，涉及細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞微環(huán)境不同機(jī)制，都有待被驗(yàn)證和發(fā)掘；另外關(guān)于超進(jìn)展的問題，在臨床上有一些爭(zhēng)議，無論是哪一種藥物，都在一定程度上出現(xiàn)了超進(jìn)展，這和基因組間的關(guān)系也需要進(jìn)一步驗(yàn)證；

第三個(gè)問題是免疫治療過程中會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展，臨床上會(huì)出現(xiàn)腫瘤先增大再縮小的現(xiàn)象，這可能是因?yàn)榱馨图?xì)胞浸潤到腫瘤組織周圍引起的體積增大，如果沒有準(zhǔn)確地判斷治療療效則會(huì)影響到下一步的治療；

最后一個(gè)很重要的挑戰(zhàn)是聯(lián)合治療，在臨床上，聯(lián)合方式、采用的治療方法次序、治療時(shí)間點(diǎn)都是很大的挑戰(zhàn)，需要科研臨床工作者共同解決。

根據(jù)免疫治療Biomarker來看研究進(jìn)展，我們分為幾個(gè)重要環(huán)節(jié)：

首先是PD-L1表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)。PD-L1本身是動(dòng)態(tài)表達(dá)的Biomarker，不同抗體檢測(cè)的結(jié)果也存在一定的差異，目前發(fā)現(xiàn)SP142與其他抗體檢測(cè)一致性最差，假陰性率也最高。另外一個(gè)重要的Biomarker是今年FDA批準(zhǔn)了dMMR/MSI-H作為首款廣譜腫瘤免疫療法的用藥依據(jù)，證明了PD-1抑制劑是一個(gè)廣譜的抗癌藥。

另一個(gè)非常熱門的研究Biomarker是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。 TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)，其中檢測(cè)方法也存在標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問題。根據(jù)Checkmate026臨床回顧性分析，發(fā)現(xiàn)TMB能比PD-L1表達(dá)更好的區(qū)分獲益人群。至于TMB與PD-L1表達(dá)的關(guān)系，目前我們的研究并沒有發(fā)現(xiàn)它們之間存在相關(guān)性。目前已經(jīng)有很多臨床試驗(yàn)，納入了TMB的檢測(cè)，甚至是ctDNA-TMB的檢測(cè)。

2015年研究人員發(fā)現(xiàn)突變負(fù)荷和免疫治療療效相關(guān)。2016年這些研究員開始研究克隆性新生抗原負(fù)荷（Clonal TNB）與腫瘤之間療效的相關(guān)性，Clonal TNB是優(yōu)于TMB的相關(guān)性。為什么是克隆性？因?yàn)橥砥诓∪私?jīng)過化療之后獲得了大量的突變，這種突變導(dǎo)致的新生抗原和免疫治療療效之間沒有太大的相關(guān)性。另外有研究指出能夠?qū)е掳被嵋拼a突變的Frameshift-indels負(fù)荷，能更好地預(yù)測(cè)腎癌等相關(guān)癌癥的免疫療效，在腎癌上有12%的突變屬于插入缺失突變，遠(yuǎn)高于其他癌種4%的水平。在這一研究中，F(xiàn)rameshift-indels所反映的腫瘤新生抗原負(fù)荷是點(diǎn)突變的9倍，其核心還是特異性新生抗原負(fù)荷。

2017年這些研究員繼續(xù)在腫瘤新生抗原道路上狂奔，圍繞突變負(fù)荷、克隆性腫瘤新生抗原負(fù)荷、腫瘤新生抗原適應(yīng)性模型等等方面一步一步逼近，能更好地預(yù)測(cè)免疫治療療效的Biomarker。簡(jiǎn)單的TMB不再是新鮮概念了，需要深入思考更好的Biomarker，不僅能納入腫瘤基因組，也能將腫瘤微環(huán)境、免疫系統(tǒng)等其他因素納入進(jìn)去。臨床上，結(jié)合不同的Biomarker，給出統(tǒng)一的評(píng)分模型，這是非常好的方向，代表PD-1和PD-L1用藥評(píng)估的未來。

免疫反應(yīng)是一個(gè)系統(tǒng)性的問題，存在敏感性的Biomarker，僅僅是個(gè)開始，還有很多耐藥的Biomarker值得去關(guān)注。就好比你準(zhǔn)備去機(jī)場(chǎng)，你打到了一輛車，但如果車出了故障，或者道路堵塞，你都很難按時(shí)到達(dá)機(jī)場(chǎng)（引自張曉實(shí)教授）。耐藥的Biomarker有很多，已發(fā)現(xiàn)的和將要發(fā)現(xiàn)的，這里重點(diǎn)講了最新發(fā)現(xiàn)的HLA LOH現(xiàn)象，在肺腺癌中占比達(dá)到20%，在肺鱗癌中占比高達(dá)50%，這也一定程度上解釋了臨床上免疫治療響應(yīng)率，肺腺癌明顯優(yōu)于肺鱗癌。

另外重點(diǎn)談下我們的產(chǎn)品和服務(wù)優(yōu)勢(shì)：

外顯子是目前檢測(cè)區(qū)域最大的芯片，是檢測(cè)TMB最好的標(biāo)準(zhǔn)。雖然檢測(cè)區(qū)域很大，但檢測(cè)到的免疫相關(guān)Biomarker并不全面，也非最優(yōu)；再考慮到臨床檢測(cè)成本，我們重新開發(fā)了臨床適用性更好的檢測(cè)芯片。該芯片的核心是在中國人群特異性抗原的數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，針對(duì)中國人群免疫治療基因檢測(cè)而專門開發(fā)。保留外顯子TMB檢測(cè)優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，全面增強(qiáng)了其他Biomarker的檢測(cè)。

針對(duì)PD-1和PD-L1用藥方面，我們的檢測(cè)包含了PD-L1表達(dá)，腫瘤突變負(fù)荷、新生抗原負(fù)荷，還有其他耐藥突變，特別是HLA LOH的檢測(cè)等，這些Biomarker在整個(gè)免疫循環(huán)過程中，處在腫瘤的抗原釋放和遞逞、T細(xì)胞的浸潤與識(shí)別等關(guān)鍵步驟中，所以可以很好地把腫瘤基因組、腫瘤微環(huán)境和免疫治療聯(lián)合在一起。

FDA最近剛剛批準(zhǔn)了首個(gè)多癌種多基因檢測(cè)芯片MSK-IMPACT。基因檢測(cè)大Panel和免疫治療有很好的結(jié)合，也給眾多做大Panel的公司指明了發(fā)展方向和出路。

免疫治療領(lǐng)域另一個(gè)很重要的進(jìn)展是腫瘤個(gè)性化的疫苗，除了CAR-T、免疫檢查點(diǎn)抑制劑之外，下一個(gè)可能爆發(fā)的方向是個(gè)性化疫苗。據(jù)報(bào)道，腫瘤個(gè)性化疫苗在黑色素瘤上獲得了90%以上的響應(yīng)率，很多公司都在從事相關(guān)研究。個(gè)性化疫苗成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，是高質(zhì)量腫瘤新生抗原的檢測(cè)。親和力的預(yù)測(cè)并不是很難，但如何挑選出有效的腫瘤新生抗原是最大的挑戰(zhàn)，如何克服挑戰(zhàn)？我們作為TESLA聯(lián)盟成員之一，和全球30多家頂級(jí)的癌癥中心、藥企共同推動(dòng)檢測(cè)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的建立。

裕策生物是在腫瘤免疫基因檢測(cè)領(lǐng)域的開拓者，在這個(gè)方向上我們積累了大量的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)和數(shù)據(jù)。我們的檢測(cè)內(nèi)容包括了高質(zhì)量腫瘤新生抗原檢測(cè)和PD-1和PD-L1用藥基因檢測(cè)。除此之外，我們希望對(duì)病人整個(gè)治療全過程進(jìn)行監(jiān)控和管理，在治療前、治療過程中，以及耐藥復(fù)發(fā)后，對(duì)病人進(jìn)行綜合性的評(píng)估和指導(dǎo)。

“天梯計(jì)劃”項(xiàng)目穩(wěn)步推進(jìn)，有40多位頂級(jí)專家顧問，特別是詹啟敏老師是我們專家顧問委員會(huì)的主任委員。目前收集臨床樣本，已超過500多例。我們也希望有更多的臨床專家、藥企加入到“天梯計(jì)劃”，一起推動(dòng)中國精準(zhǔn)免疫腫瘤治療落地。