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針對目前現有的生信算法模型對腫瘤新生抗原預測準確率低的問題，裕策生物團隊通過對新生抗原特性的不斷深入挖掘研究，在構建算法時考慮到了真正具有免疫原性新生抗原形成的復雜性，自主開發出TruNeo? 智能機器學習算法，幫助找到具有免疫原性的高質量“真”新生抗原，其方法學文章近日發表在 BMC Bioinformatics 雜志上。

BMC Bioinformatics （IF 3.242）

摘 要

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近年來，基于新生抗原的個體化疫苗和過繼性T細胞免疫療法對膽管癌、結直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和膠質瘤顯示出較好的治療效果。此外，新生抗原也被證明是免疫檢查點抑制劑治療中T細胞攻擊的靶點；

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新一代測序數據已被廣泛應用于新生抗原的預測，許多生物信息學工具已經開發出來。例如，NetMHCpan和MHCflurry，但這些方法預測的新生抗原只有不到5%能被提呈到腫瘤細胞表面。可能是因為這些算法模型只考慮新生抗原產生的一個環節而忽略其他環節，低估了真正有免疫原性的新生抗原形成的復雜性；

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考慮到新生抗原產生的六個主要因素:多肽MHC結合親和力、蛋白酶體剪切、抗原轉運蛋白（TAP）轉運效率、表達豐度、腫瘤異質性、克隆性和HLA LOH（雜合性缺失），裕策生物團隊開發出一種稱為TruNeo? 的算法來預測新生抗原。

結果

1. TruNeo? 算法概述：從測序數據識別候選新生抗原

圖：新生抗原預測和驗證流程圖

2.TruNeo? 和其他算法的比較

圖：已發表文獻的算法預測出具有免疫原性的新生抗原比例

使用TruNeo? 和其他算法對已知具有免疫原性的新生抗原進行預測。在已發表的1599個突變中，有19個被鑒定為已經存在的T細胞反應。新生抗原根據每種算法的特定流程進行排序，然后對每種算法的recall率進行比較。

3.TruNeo? 和MHCflurry對晚期小細胞肺癌患者的新生抗原預測效果

為了進一步評估TruNe? 的性能，裕策生物團隊對一個真實病例（晚期小細胞肺癌）進行新生抗原預測。采集新鮮腫瘤組織和血液，進行WES和RNA測序。使用TruNeo?在測序數據中識別體細胞突變、融合基因、HLA基因分型和表達定量。451個體細胞突變被識別出來，其中313個為非同義突變。通過TruNeo? 預測出254條新生抗原，其中116可以表達新生抗原多肽。對這些新生抗原多肽進行打分排名，選出排名前10的MHC Ⅰ類新生抗原，5條通過Elispot方法驗證為具有免疫原性。（如下圖所示）

圖：TruNeo? 對01患者新生抗原篩選的過程示意圖

同時使用MHCflurry進行新生抗原的預測并進行排序。經MHCflurry鑒定395個為候選新生抗原。MHCflurry預測出排名前10的新生抗原用Elispot方法進行驗證。TruNeo?篩選出來的該患者的10個新生抗原進行鑒定時，其中5個（#1、#3、#4、#6和#8）具有免疫原性，而MHCflurry篩選出來的10個新生抗原中只有2個（#5和#6）具有免疫原性，TruNeo?預測準確性是MHCflurry的2.5倍（50% vs 20%）。

表1：2種軟件預測的新生抗原免疫原性的驗證結果

圖：Elispot 方法驗證2種軟件預測的TOP10新生抗原的免疫原性

總結

裕策生物團隊考慮到真正有免疫原性的新生抗原形成的復雜性，改變過往算法只考慮新生抗原產生過程中單一環節的模式，開發出新算法——TruNeo? 。通過已發表的文獻和真實患者的數據比較了TruNeo? 和MHCflurry的預測性能，兩組數據都顯示TruNeo? 表現出比NetMHCpan、MHCflurry更具臨床價值的預測效果。本研究表明，TruNeo? 能夠預測真正的新生抗原，從而提高基于新生抗原免疫治療的有效性。

裕策生物是國內最早開展新生抗原檢測的公司。自成立以來，裕策生物團隊對新生抗原檢測技術不斷深耕，并于2017年成為首家加入國際腫瘤新生抗原篩查聯盟（Tumor Neoantigen SeLection Alliance，TESLA）的中國公司。裕策生物自主開發的TruNeo? 智能機器學習算法經TESLA和天梯計劃多年積累, 包含生物學推演+機器學習+實驗驗證，擁有經過實驗驗證的新生抗原陰陽性數據庫、共有新生抗原數庫，能夠提高準確預測的肽段數量。同時，裕策生物圍繞新生抗原檢測及驗證技術布局了一系列專利，包括“基于二代測序的新生抗原預測方法、裝置和存儲介質”、“一種新生抗原免疫原性的測試方法”、“同時檢測新生抗原免疫原性和新生抗原特異性TCR的方法”等。