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2016年12月，75歲男性患者（有吸煙史，無癌癥家族史）因腰痛入院就診（疼痛評估數(shù)值為5）。胸部和腹部行CT檢查，右肺上葉和右腎存在不良占位。穿刺分別取肺和腎活檢組織樣本進(jìn)行病理檢查和基因檢測。最終確認(rèn)TNM分期為IV期肺鱗癌伴腎癌轉(zhuǎn)移（cT4N0 M1a），基因檢測結(jié)果顯示EGFR和ALK陰性。腎臟灶為寡轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)切除腎轉(zhuǎn)移瘤或局部放療及術(shù)后化療可為患者帶來最佳生存獲益，患者拒絕以上治療方式，要求姑息治療?？紤]到免疫治療副作用小，療效持久，檢測穿刺組織樣本PD-L1的表達(dá)水平。原發(fā)灶和腎轉(zhuǎn)移灶中的PD-L1表達(dá)水平分別為5%和3%（TPS）。經(jīng)過多學(xué)科小組會(huì)議后，2017年1月至2月，該患者接受2個(gè)周期的帕博利珠單抗治療（2 mg/kg, Q3W）。腰痛癥狀明顯緩解（疼痛評估數(shù)值為2），停止服用止痛藥。2017年2月底，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行帕博利珠單抗療效評價(jià)：肺原發(fā)灶（P）部分緩解（PR），腎轉(zhuǎn)移灶（M1）疾病穩(wěn)定（SD）?；颊呃^續(xù)接受免疫治療，每兩個(gè)周期CT檢查。肺原發(fā)灶（P）體積逐漸縮小，最終消失，完全緩解（CR）；腎轉(zhuǎn)移灶（M1）保持穩(wěn)定。2017年8月，腰痛癥狀加重（疼痛評估數(shù)值為7），CT檢查顯示腫瘤侵犯右側(cè)腰大肌，停止免疫治療?；颊呷跃芙^放療和化療，患者接受了對癥治療，包括緩解疼痛、營養(yǎng)支持和心理安慰。不幸的是，病人在5個(gè)月后死亡。

為了探索免疫治療耐藥的機(jī)制，吳育鋒教授團(tuán)隊(duì)對患者的腫瘤組織P、M1、M29（腎臟繼發(fā)轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行了WES測序。根據(jù)三個(gè)病灶的基因突變，使用PyClone構(gòu)建了系統(tǒng)發(fā)育樹（圖3A和B），證實(shí)了P到M1和M1到M2的腫瘤進(jìn)化過程（圖3A）。三個(gè)病灶P、M1、M2的TMB值分別為6.0 muts/Mb、15.2 muts/Mb和6.8 muts/Mb（圖3C）；未發(fā)現(xiàn)免疫治療耐藥相關(guān)基因突變；HLA-I等位基因HLA-A*02:06、HLA-B*51:02和HLA-C*15:01均出現(xiàn)LOH（圖3B）?；贖LA LOH克隆性分析，克隆性HLA LOH發(fā)生在腫瘤的早期階段，可能導(dǎo)致腫瘤免疫治療抵抗。M2中三個(gè)HLA-I等位基因HLA-A*24:02、HLA-B*57:01和HLA-C*06:02丟失，進(jìn)一步導(dǎo)致了免疫治療耐藥（圖3B）。為了更好地了解免疫治療耐藥的潛在機(jī)制，計(jì)算經(jīng)HLA校正的TMB和ITH（瘤內(nèi)異質(zhì)性，亞克隆基因突變/所有基因突變） (圖3C, D)。M1和M2中HLA校正的TMB水平明顯降低，ITH水平更高。

肺鱗狀細(xì)胞癌是NSCLC的一種亞型，可發(fā)生多個(gè)器官的轉(zhuǎn)移。臨床實(shí)踐中少數(shù)肺鱗癌病例會(huì)出現(xiàn)腎轉(zhuǎn)移，然而肺鱗癌僅腎轉(zhuǎn)移是極其罕見的，目前仍缺乏前瞻性的研究。此外，腎臟轉(zhuǎn)移性病灶的治療仍存在爭議。既往病例研究表明肺鱗癌腎轉(zhuǎn)移患者可以從放療和化療治療中獲益。由于手術(shù)的創(chuàng)傷和放化療的毒副作用，這位病人拒絕接受系統(tǒng)放化療。免疫治療作為一種新的治療手段，主要通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力來殺傷腫瘤。與系統(tǒng)放化療相比，免疫治療具有更低的毒副作用，療效更加持久。

目前研究顯示，肺癌中HLA LOH是一種常見的免疫逃逸機(jī)制。M1病灶中PD-L1表達(dá)水平TPS ≥1%、TMB為15.2 muts/Mb，但是HLA LOH。通過該案例，我們可以發(fā)現(xiàn)僅將TMB作為免疫治療療效評估的生物標(biāo)志物仍然存在不足。最近的一項(xiàng)研究表明，HLA校正的TMB比傳統(tǒng)的TMB能夠更好的預(yù)測免疫治療的療效；采用這種方法，P、M1和M2病灶校正的TMB分別為3.85 muts/Mb、5.25 muts/Mb和0 muts/Mb。由于缺乏抗原呈遞機(jī)制，TMB不能很好反應(yīng)HLA-LOH肺癌患者的免疫治療療效。HLA LOH的升高通常伴隨著亞克隆突變的增加，導(dǎo)致ITH水平的增加。既往研究表明，ITH低水平的患者接受免疫治療的療效更佳。P、M1和M2三個(gè)病灶的ITH值顯示，在腫瘤演化過程中ITH水平有增加的趨勢。M1中HLA校正TMB水平較低以及較高的ITH水平可能和帕博利珠單抗耐藥有關(guān)?？紤]到HLA LOH會(huì)導(dǎo)致ITH水平增加，有必要對TMB值進(jìn)行校正。

我們在臨床診治中觀察到了一個(gè)非常有意義的現(xiàn)象，一位患者肺鱗癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶對免疫治療反應(yīng)不一致的現(xiàn)象。通過對患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶基因測序的探索，證實(shí)了HLA LOH 在免疫逃逸中扮演重要作用。目前，免疫治療如火如荼，但在免疫治療療效預(yù)測方面仍缺少有效且可靠的指標(biāo)。TMB作為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，單一的檢測TMB水平在免疫治療療效預(yù)測方面仍存在許多不足，突變產(chǎn)生的新抗原可能會(huì)具有更強(qiáng)的免疫原性。HLA-I類分子參與腫瘤抗原的處理和呈遞，對T細(xì)胞識別腫瘤并發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)至關(guān)重要。在本病例中，轉(zhuǎn)移灶高TMB水平并未帶來更好的療效，由于轉(zhuǎn)移灶HLA LOH的發(fā)生，突變產(chǎn)生的新抗原不能被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識別并清除，最終導(dǎo)致免疫治療耐藥。

經(jīng)過此次病例的深入研究，本團(tuán)隊(duì)與裕策生物團(tuán)隊(duì)一致認(rèn)為經(jīng)過HLA校正的TMB水平可能在免疫治療療效預(yù)測方面更有指導(dǎo)意義。但免疫耐藥產(chǎn)生復(fù)雜，仍需后期擴(kuò)大隊(duì)列研究以及驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。